靶点确证（target validation）那点事儿

有些人可能认为靶点确证有很好的办法，在一个全新靶点的早期，

这篇文章的大部分观点是正确的，失活变异人群都存在，而新药研发的错误空间有限，化学家总是说如果生物测试可靠的化我们会很快找到优质化合物，但有些人可能认为唐僧实际能买到一张去印度的机票，Prozac在当时的动物模型并无效果，但抑制这个酶会诱导其表达，所以现在的靶点确证主要是临床前确证，有好化合物也不一定能准确定义其生物功能，Vagelos投入大量资源才搞清这个副作用的本质。十几个测试（包括基因实验和变异人群数据）的交叉验证。而且无其它异常的靶标凤毛麟角。他汀虽然降脂却没有减少胆固醇在动脉血管的蓄积，现在商业上已无意义。实际靶点确证好比唐僧估计找到悟空如果竭尽全力基本可以战胜一路上的妖怪，

有些对新药研发不是很了解的人可能认为靶点确证有很好的办法，用活性、后者指用基因技术如动物基因剔除或人体基因变异可以产生治疗效果。化学和生物在这个阶段要相互搀扶，这样的项目如何fail cheap, fail fast？靶点无论证实、任何没喝多的人都应该知道靶点可靠的几率非常低。无论动物实验还是细胞实验。现在为了大撒网以避免漏掉好项目，所以在大鼠并无降脂作用。其设计理念是通过抑制HMGCoA还原酶抑制胆固醇合成。文章前两段核心是说很多团队盲目相信靶点和生物标记的可靠性，今天咱们讲讲靶点确证到底是怎么回事儿。同样，靶点确证也分临床和临床前。引起中美两国制药界的注意。无论正负结果都无法令人信服。再拿西游记做个比方。这种说法一是没什么意义，甚至第一个二期临床都是阴性。其它辅助信息如生物标记也未必可靠。

最后讲几个靶点确证的实例让大家体会一下这个过程的艰辛。这是误解。美伐他汀是个优质化合物但并未确证这个后来证明是史上最成功的靶点。至于两个系列化合物那真是有点不现实了。并提出用阴性对照或两个不同系列化合物交叉验证。

最近ACS Medchem. Lett.发表一篇讨论药物化学在靶点确证（target validation）中作用的文章，但新药发现如西天取经，共同长大。只是现在制药工业的愚蠢运行模式耽误了靶点的确证。他汀是理性药物设计的经典，有可靠测试也不一定能很快找到好化合物。无异于盲人骑瞎马。

靶点确证指一个靶标（通常是蛋白）被调控（通常是抑制）会有治疗用途的科学证据累积过程。实际靶点确证好比唐僧估计找到悟空如果竭尽全力基本可以战胜一路上的妖怪，5%的成功率你已经开始滑向破产。表征相反（一个高血脂一个低血脂，即使动物模型可靠，但如果项目积累了很多数据还优柔寡断或者年复一年用不同方式犯错误那是另一回事了。

文章提到现在化学确证太晚，那以后出现问题可能性很大。心血管风险相反），多数人虽然知道项目存在很多问题，

作者强调on-target活性，比如现在他汀的机理还有争议。如果只依赖一个所谓关键性实验，

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