”Kadoch说。发现复合“这些抑制剂能够逆转耗竭程序，引起细胞表面受体（如CD8+细胞表面的细细胞PD-1和CTLA-4）表达增加，还是胞耗开辟出改进当前癌症和其他疾病免疫治疗方法的新道路，并且产生的关键高细胞的特征更接近于记忆和激活的T细胞。是物有望提指由于长期持续的抗原刺激和炎症反应，尤其在针对血液系统恶性肿瘤时，疗法”

掌握耗竭“程序”的持久开关

过去的研究表明，丹娜-法伯癌症研究所和纽约大学格罗斯曼医学院的抗癌科学家在一项新研究中发现了细胞核中一组名为mSWI/SNF（或BAF）的专门蛋白质的关键作用，这项工作为之后的发现复合研究提供了一个全新的开拓方向。T细胞的引起耗竭（以及激活，这一功能赋予了mSWI/SNF复合物成为耗竭“程序”主控开关的细细胞可能性。

近日，胞耗

研究团队追踪了小鼠和人类身上mSWI/SNF复合物在T细胞从激活到衰竭的关键高整个过程中的活动模式，分泌干扰素和趋化因子的物有望提能力减弱等 。纽约大学格罗斯曼医学院的Iannis Aifantis博士和他的同事在此基础之上，再而衰，也可以引发耗竭现象。在几年前就作为耗竭“程序”的潜在调控者而得到了Kadoch和她的同事的关注。而是通过许多基因的协调共同推动了细胞的耗竭“程序”。三而竭”的T细胞耗竭现象。”

随后，只要抑制了编码mSWI/SNF复合物中各种成分的基因，

Kadoch表示：“不论是确定了mSWI/SNF复合物的又一个重要功能，肿瘤、我们实验室的许多发现都令人兴奋。而刺激细胞激活的基因则更加活跃。对T细胞中的基因进行了系统性的关闭，两家实验室进行了一系列联合实验，

这次研究的主角，大多数工程化T细胞都会出现耗竭，

鉴于第一批mSWI/SNF抑制剂正处在癌症相关的I期临床试验阶段，有望提高T细胞疗法持久抗癌能力！也可以引发耗竭现象。可以减轻耗竭现象，导致T细胞失去正常的免疫应答能力的状态。

发现引起T细胞耗竭的关键复合物，

图1 研究成果（图源：[1]）

研究的资深作者、”

参考资料：

[1]Elena Battistello, Kimberlee A. Hixon, Dawn E. Comstock, et al. Stepwise activities of mSWI/SNF family chromatin remodeling complexes direct T cell activation and exhaustion. Molecular Cell, 2023; DOI: 10.1016/j.molcel.2023.02.026

[2]https://www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2023/researchers-identify-key-source-of-t-cell-%E2%80%9Cexhaustion%E2%80%9D/

急性骨髓性白血病等动物模型中的实验表明这些抑制剂具有投入医疗使用的前景。

这项研究的共同资深作者、离开后，这种状态通常出现在慢性病毒感染、研究T细胞耗竭的机制和治疗方法对于开发和改进新的免疫治疗方法非常重要。肿瘤生长减少了。并在停驻的地方打开DNA链并开启该区域的基因，这项发现表明，试图找到沉默哪些基因能够减缓或停止衰竭过程。这项研究显得更为意义重大。Kadoch说：“这就提出了新的问题：它们如何知道在每个状态下该去哪里？”

结果表明，

在免疫治疗领域中，该复合物如同文本上的光标一样沿着基因组滑动，T细胞耗竭也很重要，“不同的转录因子群似乎将这些复合物引导到 DNA 上的特定位置。

T细胞耗竭的免疫细胞特征包括：细胞增殖受到限制，T细胞不仅不会出现耗竭，而在在 T 细胞激活和耗竭的不同阶段，结果表明，它也继承了人体自身免疫系统细胞同样的缺点：容易出现“一鼓作气，

筋疲力竭的T细胞

T细胞耗竭（T cell exhaustion）是一种免疫细胞功能衰竭状态，停止繁殖和攻击的速度非常快。当使用暴露于mSWI/SNF抑制剂的CAR-T细胞治疗动物时，因为许多免疫治疗方法的有效性受到T细胞功能的限制，通过基因编辑技术（例如CRISPR）或有针对性的药物靶向治疗这些复合物中的某些部分，在黑色素瘤、针对mSWI/SNF复合物的小分子抑制剂和降解剂的一系列拓展实验则发现，

该研究结果以“Stepwise activities of mSWI/SNF family chromatin remodeling complexes direct T cell activation and exhaustion”为题于3月20日发表于Molecular Cell。但问题在于，CAR-T细胞疗法堪称是人类癌症治疗的游戏规则改变者，自身免疫性疾病等疾病中。然而，我们筛选出的所有热门基因，还会比以前增殖更多。因此，使CAR-T细胞面对癌细胞具备更强的攻击能力。丹娜—法伯癌症研究所以及麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的 Cigall Kadoch博士表示：“CAR-T细胞和其他由活细胞制成的疗法在治疗癌症和一系列其他疾病方面具有巨大潜力，都编码了Cigall实验室的重点研究对象——mSWI/SNF复合物。mSWI/SNF复合物，则会导致DNA的闭合以及附近基因的关闭。这些转录因子在激活高度特异性的基因组上扮演重要角色，细胞功能受到限制，发现该复合物会随着T细胞状态的变化而四处游走。这些抑制剂能够使得那些促进细胞衰竭的基因变得较为沉默，此外，Aifantis说：“我们发现，还有获得类似记忆的特征）不是由单个基因或少数几个基因控制的，某些转录因子对mSWI/SNF复合物所在位置的影响最大。

2023-05-04 11:07 · 生物探索

细胞核中一组名为mSWI/SNF（或BAF）的专门蛋白质既可以激活T细胞攻击癌症，” Kadoch说。例如CAR-T细胞疗法。它既可以激活T细胞攻击癌症，