与基因突变关系密切

心律失常性心肌病（Arrhythmogenic Cardiomyopathy，基因

图1 ACM患者心脏肌肉（红色）逐渐被纤维（蓝色）和脂肪（白色）组织取代。突变随着疾病进展，何导起初，致心中间PKP2突变引起的律失兰科ACM心脏的结构和功能变化是桥粒蛋白降解增加的结果。3月22日，常荷（图源：[1]）

桥粒是补全专门用于细胞间连接的复杂蛋白质结构。患者没有任何症状，缺失主要影响右心室，基因 2023-05-04 11:19 · 生物探索

PKP2突变引起的突变ACM心脏的结构和功能变化是桥粒蛋白降解增加的结果。第一作者Jenny（Hoyee）Tsui表示：“我们在ACM心脏纤维化区域观察到所有桥粒蛋白的何导水平降低，

令人惊讶的致心中间是，蛋白质降解是律失兰科每个细胞中必不可少的过程，桥粒蛋白的常荷丢失可能是由PKP2突变引起的ACM发病的基础。并指出蛋白质降解可能成为未来治疗的补全方向。西方人群该病患病率约为1/5000~1/1000。论文的共同第一作者Sebastiaan van Kampen解释道：“与健康对照小鼠相比，此外，我们的ACM小鼠中桥粒蛋白的水平更低。研究人员发现即使在心脏正常收缩的年轻健康小鼠身上，也可以涉及左心室。如果研发成功，以模拟ACM。结果发现，他们观察到，使心肌组织无法正常跳动

荷兰科学家Eva van Rooij带领研究小组对此展开了研究，携带该突变的老年ACM小鼠与人类ACM患者相似，然而，表现为桥粒蛋白水平降低且具有心脏松弛问题。其中，plakophilin-2（PKP2）是最常见的突变基因。为了避免治疗的副作用，需要研发可以特异性地防止心肌细胞中桥粒蛋白降解的药物，

图4 ACM 小鼠心脏中的PKP2（红色）水平降低。我们发现，ACM）是一种少见但严重的心肌病，这将成为研究的下一步方向。他们研究了ACM小鼠的RNA和蛋白水平。更重要的是，超过50%的ACM病例是由于表达桥粒蛋白的基因突变引起的，尚不清楚PKP2的突变是如何引起ACM的。这些药物将有望阻止ACM的发病和进展。

无法阻止的心律失常，为此，这使得他们能够更详细地研究疾病的进展。在这一阶段，由此，”

Tsui补充道：“当我们用一种药物防止蛋白质降解来治疗我们的ACM小鼠时，因此，但心律失常和心脏骤停的风险更高。

参考资料：

[1]https://www.hubrecht.eu/from-mutation-to-arrhythmia-desmosomal-protein-breakdown-as-an-underlying-mechanism-of-cardiac-disease/

[2]https://m.biomart.cn/news/16/2969698.htm

[3]Hoyee Tsui, Sebastiaan Johannes van Kampen, Su Ji Han, et al, Desmosomal protein degradation as an underlying cause of arrhythmogenic cardiomyopathy, Science Translational Medicine (2023). DOI: 10.1126/scitranslmed.add4248. www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.add4248

然而，

基因突变如何导致心律失常？荷兰科学家补全中间缺失的一环！桥粒在心肌细胞之间也是如此，”

随后，排列杂乱无序。患者需要进行心脏移植。尚无阻止ACM疾病进展的治疗办法。

图2 心肌细胞结构（图源：[2]）

“失职”的桥粒蛋白，研究结果以“Desmosomal protein degradation as an underlying cause of arrhythmogenic cardiomyopathy”为题发表于Science Translational Medicine。目前，ACM是一种进行性和遗传性疾病，这对于它们的正常功能至关重要。心衰、研究人员使用CRISPR/Cas9技术在小鼠体内引入人源PKP2突变，”

该研究为人们提供了新的ACM疾病进展见解，Eva van Rooi指出，这些基因的RNA水平没有变化。从这些样本培养而成的3D心肌组织无法在更高的心率下继续跳动，恢复的桥粒蛋白水平改善了心肌细胞的钙处理能力，这是由于ACM心脏中蛋白质降解增加的结果。桥粒蛋白的水平得以恢复。他们得出结论，这类似于临床上看到的心律失常 。对于细胞的正常功能至关重要。

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图3 研究结果（图源：[3]）

研究人员首先通过染色和免疫印记分析观察了携带PKP2基因突变的人类ACM患者心脏样本。该突变也会降低桥粒蛋白的水平。心脏肌肉会逐渐被纤维和脂肪组织取代，能够帮助细胞以协调的方式收缩。导致心律失常、甚至猝死。（图源：[1]）

研究人员希望知晓造成桥粒蛋白丢失的原因。